Исследование показавшее что антиаритмики 1с класса увеличивают смертность у больных после им
Владимир Леонидович Дощицын,профессор:
Начнем с того, что аритмология – очень многогранная проблема. Среди многочисленных аритмий наибольшее практическое значение имеют два аспекта. Если говорить о наджелудочковых аритмиях, то это, несомненно, фибрилляция предсердий, мерцательная аритмия.
Многие вопросы ведения этих больных являются предметом оживленной дискуссии в течение многих лет и на сегодняшний день не имеют общепринятой трактовки. Практически – это очень важные вопросы.
Не менее (а, может быть, даже еще более) важный вопрос – это желудочковая аритмия. Вообще проблемы внезапной аритмической смерти, которые могут быть связаны с желудочковыми аритмиями, переходящими в фибрилляцию желудочка. Несколько реже бывает брадиаритмия, котораяугрожает асистолией сердца.
Это важнейшие проблемы современной аритмологии.
Когда мы видим больного с аритмией, первый вопрос, который при этом возникает: надо ли вообще вмешиваться, надо ли лечить эту аритмию.
С одной стороны, аритмия может ухудшать состояние, качество жизни, отягощать прогноз. Но может быть совершенно благоприятная безобидная аритмия, которая объективного вмешательства не требует.
С другой стороны, лечение аритмии может улучшать качество жизни и прогноз. Но антиаритмические препараты и, тем более, хирургические методы лечения аритмии могут оказывать серьезные нежелательные действия и тоже негативно влиять на прогноз. Врачу приходится решать, что хуже для пациента: аритмия или лечение аритмии и связанные с этим неблагоприятные эффекты.
В связи с этим очень важный вопрос: как мы решаем, показана или не показана терапия. Существуют три группы показаний:
Угрожающая жизни и отягощающая прогноз аритмия. Их называют злокачественными и потенциально злокачественными аритмиями по классификации американского автора Бейгер и соавторов.
Вторая группа показаний. Если врач видит, что аритмия оказывает негативное действие на эффективность гемодинамики. Дает дефицит пульса, вызывает явления сердечной недостаточности и так далее. Это, несомненно, объективные показатели для вмешательства при лечении аритмии.
Есть третья группа показаний. Когда объективно мы ничего не видим, но больной плохо переносит аритмию и просит врача о помощи. Это тоже показания. Но в этих случаях цель терапии будет другая.
Возможные цели лечения аритмии. Там, где она относительно благоприятна и не угрожает жизни, не отягощает гемодинамику, целью может быть уменьшение симптомов аритмии, улучшение ее переносимости. При наличии гемодинамических нарушений целью будет уменьшить эти нарушения. Если есть основания говорить об ухудшении прогноза, то прогноз должен быть модифицирован.
Последняя задача очень важна и может быть напрямую не связана с устранением аритмии и с эффективностью антиаритмической терапии. Это и сеть один из самых сложных моментов ведения больных с аритмиями сердца.
Я не буду сегодня говорить о большом разделе хирургического лечения аритмии. Для терапевтов гораздо более ближе ведение больных с аритмией с помощью медикаментозных препаратов. Среди больных, которые нуждаются в лечении аритмии, примерно 90 – 95% сегодня лечатся медикаментозно. Лишь 5 – 10% подвергаются хирургическому вмешательству.
Среди существующих антиаритмических препаратов по классификации американских авторов E. VaughanWilliams, D. Harrisson, B. Singh выделяют 4 основные класса по ведущему механизму действия. Первый класс – блокаторы натриевых каналов. Там выделяется 3 подкласса: I-A, I-B, I-C.
I-A: «Хинидин» ("Quinidine"), «Новокаинамид» ("Novocainamidum"), «Дизопирамид» ("Disopyramide") (бывший «Ритмилен», «Ритмодан», «Норпейс»). В настоящее время этот класс применяется все реже.
Этот подкласс вытесняется более новыми, более эффективными и менее токсичными препаратами, в частности, препаратами I-C класса. Основные его представители, которые используются в нашей стране: «Пропафенон» ("Propafenone") – «Пропанорм» ("Propanorm"), «Этацизин» ("Ethacyzin") и «Аллапинин» ("Allapinin"). Эти препараты мы сейчас имеем в аптеке, можем выписывать, назначать больным. Они используются чаще всего среди средств первого класса вообще.
Второй класс. Известный всем препарат группы бета-блокаторов, который чаще применяется как гипотензивные, антиангинальные препараты. Ими лечат больных с сердечной недостаточностью, инфарктом миокарда и так далее. Но они являются и антиаритмиками. Имеют показания к назначению как антиаритмики.
Третий класс. Блокаторы калиевых каналов. Препараты, замедляющие реполяризацию. Основные из них «Амиодарон» ("Amiodarone") – «Кардерон» ("Karderon"), «Соталол» ("Sotalol") – «Цитолекс» ("Citoleks"). Другие препараты используются реже. Сейчас появился еще один препарат «Дронедарон» ("Dronedarone"), «Мультак» ("Multag"). Позже я о них скажу.
Четвертый класс препаратов. Блокаторы кальциевых каналов или антагонисты кальция. Из них наиболее важен «Верапамил» ("Verapamil") или «Изоптин» ("Isoptin"). Все многообразие антиаритмиков не вмещается в эту классификацию. Есть и другие препараты, которые обладают антиаритмическим эффектом с другими механизмами действия.
В частности, это «Дигиталис» ("Digitalis"), «АТФ» ("ATP"), «Омакор» ("Omacor"), «Кораксан» ("Coraxan") и другие препараты, имеющие несколько отличные механизмы действия.
Указанные классы препаратов имеют общий класс эффекта, что доказано многими рандомизированными исследованиями. Здесь показано обобщение ряда исследований, которые были проведены еще в прошлом веке (вконце 1990-х годов). Как влияют препараты различных четырех классов на летальность больных инфарктом миокарда.
Были получены интересные данные. Еще тогда на довольно большом количестве больных (всего анализу были подвергнуты около 100 тысяч пациентов) было показано, что бета-адрено-блокаторы при применении больным инфарктом миокарда (вне зависимости от того, есть у них аритмия или нет) способны улучшать прогноз, снижая риск смертельного исхода. С тех пор бета-блокаторы стали очень широко использоваться больными инфарктом миокарда. Их назначали всем больным при отсутствии противопоказаний.
Исследования, касающиеся «Кардерона», показали, что он способен снижать смертность лишь у больных, имеющих злокачественные желудочковые аритмии. Больные, которые перенесли фибрилляцию желудочков. Реанимированные больные. Или имеющие устойчивую желудочковую тахикардию, которая у больных инфарктом миокарда доказанно отягощает прогноз.
Антагонисты кальция оказались существенно не отличными от контрольных групп. Первый класс препаратов (в сумме I-A, I-B, I-C) показал, что больные острым инфарктом миокарда (ОИМ)имеют тенденцию ухудшать прогноз, повышая внезапную смертность.
Эти исследования (особенно исследование "Cast") получили очень большой резонанс. В исследовании "Cast" изучались препараты «Энкаинид» ("Encainid"), «Флекаинид» ("Flecainid") и «Морицизин» ("Moricivne"). Было доказано, что если больным ОИМ длительно в больших дозах давать препараты первого С класса, то это может быть сопряжено с увеличением риска внезапной смерти. С тех пор препараты первого класса стали опасаться назначать не только больным инфарктом миокарда, но и вообще больным ишемической болезнью сердца (ИБС).
Здесь надо подчеркнуть, что эти исследования "Cast-1", "Cast-2" и ряд других исследований доказали, что ОИМ и сердечная недостаточность с низкой фракцией выброса являются противопоказаниями для назначения этих лекарств. Препараты применялись длительно, непрерывно, в больших дозах.
Мета-анализ исследований "Cast-1" и "Cast-2" показал, что в группе больных, у которых желудочковые аритмии удавалось легко лечить малыми дозами препаратов, летальность была ниже, чем в группе с трудноустраняемыми аритмиями и в контрольной группе.
Важно, что эти препараты применялись длительно и непрерывно, что вообще-то врачи избегают делать и должны избегать. Здесь речь не идет о применении этих препаратов для купирования пароксизмов. Эти исследования, которые показали ухудшение летальности, касаются лишь определенных ситуаций. Если мы будем говорить, что антиаритмики первого класса вообще не следует применять больным ИБС и больным с органическими заболеваниями сердца, то это равноценно тому, что будем рекомендовать не применять эти лекарства у больных с аритмиями в большинстве случаев. Это, по-видимому, было бы неправильно.
В настоящий момент можно выдвинуть такое положение. Речь идет о препаратах «Пропафенон», «Этацизин» и «Аллапинин». Рекомендуется, главным образом больным без выраженных органических изменений сердца.
Что имеется в виду под органическими изменениями сердца. Прежде всего, это выраженная сердечная недостаточность по Нью-Йоркской классификации 3-4 с низкой фракцией выброса. Фракция выброса левого желудочка менее 40%. Это острая форма ИБС. Болезни, дающие гипертрофию левого желудочка. При этом гипертрофия с толщиной стенки левого желудочка по данным ЭхКГ в поперечнике превышает 14 мм.
Если ничего этого нет, то это не есть основание для категорического отказа от применения препаратов первого С класса.
В доказательство этого можно привести исследование, проведенное в нашей стране, под названием «Простор». Препарат «Пропафенон» («Пропанорм») применялся длительно и непрерывно больным с артериальной гипертонией (АГ) и хронической ИБС. Это были больные с недостаточностью кровообращения не более второго функционального класса и сохраненной фракцией выброса левого желудочка.
Препарат сравнивался с эффективностью и переносимостью «Амиодарона» ("Amiodarone").
По этому исследованию был сделан вывод, что препарат первого класса «Пропафенон» можно применять таким больным. Он не ухудшает прогноза. По переносимости он имеет преимущества у «Амиодарона». По эффективности существенно не отличается.
Препараты первого класса имеют ограничения:
- острые формы ИБС;
- выраженная сердечная недостаточность с низкой фракцией выброса;
- нарушения внутрижелудочковой проводимости блокады ножек с широкимQRS;
- предсердная желудочковая блокада;
- синдром слабости синусового узла, синусовой брадикардии и так далее.
Это первый класс.
Второй класс. Бета-адрено-блокаторы. Они показаны больным ИБС. Способны улучшить прогноз. Имеют серьезные ограничения. У многих больных мы их не можем применить из-за сердечно-сосудистых побочных эффектов: брадикардии, блокады, выраженной сердечной недостаточности, нарушения периферического артериального кровотока. Внесердечных побочных эффектов: бронхоспазмы, нарушения углеводного обмена, нарушения эректильной функции и другие побочные эффекты бета-блокаторов, которые не дают их применять тем больным, которым нам бы хотелось.
Третий класс препаратов. В последние годы довольно много говорилось, что из них самый безопасный новый препарат «Дронедарон» («Мультак»). В качестве доказательства этого называются данные исследования "Athena". Оно показало снижение сердечно-сосудистой смертности на большой группе больных по сравнению с контрольной группой у больных без выраженной сердечной недостаточности.
Другие исследования, в частности "Andromeda", показали увеличение летальности по сравнению с контрольной группой у больных с выраженной сердечной недостаточностью.
Недавно проведенное исследование "Pallas" показало увеличение летальности у больных с фибрилляцией предсердий. В связи с этим препарат «Дронедарон» не рекомендован больным с сердечной недостаточностью и постоянной фибрилляцией предсердий.
«Амиодарон» – очень эффективный, хорошо изученный препарат. Доказаны его полезные свойства у больных как с суправентрикулярными, так и с желудочковыми аритмиями. Однако он имеет довольно большое число ограничений. Они связаны с нарушением функции щитовидной железы, с аритмогенным эффектом из-за удлинения QT-интервала, брадикардией, атриовентрикулярной (АВ) блокадой, легочными побочными действиями, нежелательными токсическими действиями на печень и другими побочными эффектами.
Препарат «Цитолекс» третьего класса «Соталола». Как неселективный бета-блокатор, он обладает побочными эффектами, характерными для этого класса препаратов. Артериальная гипотензия, удлинение интервала QT, брадикардия, АВ блокада.
Четвертый класс препаратов. В основном, у нас используется «Верапамил». Имеет специфические противопоказания:
- синдром предвозбуждения желудочков (WPW);
- сердечная недостаточность;
- артериальная гипотония;
- A-V блокада;
- брадикардия.
Таким образом, все применяемые на сегодняшний день препараты имеют достаточно значимые ограничения, которые не позволяют широко их назначать (так, как нам бы хотелось для лечения аритмии сердца).
Какие есть перспективы. Как снизить риск побочных эффектов антиаритмических препаратов. Во-первых, при назначении необходимо очень скрупулезно учитывать показания, противопоказания и возможные побочные эффекты.
Во-вторых, надо использовать препараты у конкретного больного, имеющие минимальный риск побочных эффектов. Оценка возможного побочного эффекта для нас более приоритетна, чем эффективность антиаритмической терапии.
Допустим, у больных ИБС при лечении желудочковых экстрасистол мы предпочитаем назначать препараты, обладающие лечебным эффектом именно при этом заболевании. В частности, бета-адрено-блокаторы, несмотря на то, что их антиаритмическая эффективность ниже, чем у препаратов первого или третьего класса.
Мы стремимся подбирать минимальные эффективные дозы, не наращивая их до максимальных, что значительно повышает риск побочных эффектов. По возможности избегаем длительного непрерывного использования этих препаратов, как было сделано в исследовании "Cast".
Течение аритмии в большинстве случаев позволяет избегать длительного непрерывного приема, назначая их короткими курсами по мере надобности.
Одним из новых направлений в лечении аритмии является разработка и внедрение в практику препаратов, оказывающих минимальные побочные эффекты, но обладающих антиаритмическим действием. Одним из таких препаратов является рецептурная форма omega-3 жирных кислот. Эйкозапентаеновой и докозагексаеновой кислот в виде препарата «Омакор».
На сегодняшний день этот препарат оказывает доказанный антиаритмический эффект. Возможные механизмы этого действия. Здесь надо дать пояснение. Этот препарат, хоть и имеет доказанный антиаритмический эффект, но этот эффект не имеет непосредственных быстрых проявления, как у других антиаритмиков.
С помощью «Омакора» мы не можем купировать, например, пароксизм фибрилляции предсердий, пароксизм тахикардии, быстро устранить экстрасистолию. Он начинает свое действие по мере увеличения этих omega-3 полиненасыщенных жирных кислот в плазме крови и клетках миокарда. Это накопление происходит с течением времени. Где-то на второй-третьей неделе достигаем максимума. Это важное свойство.
Но обладая антиаритмическими свойствами, этот препарат обладает минимальными побочными действиями по частоте и проявлениям сопоставимо с плацебо.
Какие доказательства его антиаритмического действия. Был целый ряд исследований, как за рубежом, так и в нашей стране. Они показали, что если сочетать «Омакор» с антиаритмиками…
В исследовании Nodari и соавторов у больных с пароксизмами фибрилляции предсердий. Если добавить «Омакор» к «Амиодарону», то эффективность профилактической терапии значительно и достоверно повышается. Такие исследования были проведены не только за рубежом (во Франции и Италии), но и в нашей стране (в Санкт-Петербурге, Новосибирске и других городах).
Очень большое исследование было проведено "Gissi-Prevention". 11 тысяч пациентов с инфарктом миокарда. Все они принимали стандартную, рекомендованную таким больным терапию. Бета-адрено-блокаторы, ингибиторы АПФ, дезагреганты, «Аспирин» ("Acetylsalicylicacid") и статины. В опытной группе был добавлен «Омакор».
В настоящее время имеются результаты по продолжительности через 3 года после начала исследования. Здесь опубликованы исследования в течение года. Было показано достоверное снижение общей смертности и снижение внезапной смерти на 45%. Это дало основание включить «Омакор» как препарат, который рекомендован больным острым инфарктом миокарда в комплекс со стандартной терапии. Больным, у которых имеется повышенный риск внезапной антиаритмической смерти. В том числе, больным сердечной недостаточностью.
Проведено специальное исследование "Gissi-HF". На 7000 больных с сердечной недостаточностью различной этимологии применялась стандартная терапия сердечной недостаточности. Это ингибиторы АПФ, диуретики и так далее. Опытной группе добавлялся «Омакор».
В результате, было получено достоверное снижение смертности по причине желудочковых аритмий, снижение общей смертности и снижение госпитализации по поводу желудочковых аритмий. Это дало основание считать «Омакор» средством, пригодным для лечения больных сердечной недостаточностью.
На сегодняшний день мы действительно не имеем антиаритмиков, которые можнотак эффективно назначать больным этой категории (сердечной недостаточность). Первый класс противопоказан. Четвертый класс противопоказан. Второй класс (бета-блокаторы) показан на ранних стадиях, но антиаритмическая эффективность там небольшая. Третий класс прогноз не улучшал («Амиодарон» у этой категории больных) в отличие от данных этого исследования («Омакор»).
Таким образом, было доказано, что «Омакор» обладает достаточно высокой эффективностью в профилактике пароксизмов фибрилляции предсердий. В частности, в комбинации с препаратами первого и третьего класса. Было доказано, что его использование целесообразно у больных с сердечной недостаточностью и риском внезапной смерти. В том числе, у больных инфарктом миокарда.
Особенно важно, было показано, что частота побочных действий сопоставима с плацебо. Это не вредный препарат.
В заключение мне хотелось бы подчеркнуть, что мы лечим не аритмию, не симптомы. Мы лечим пациента, страдающего определенной болезнью. Мы стремимся лечить саму болезнь. Препараты системного действия типа ингибитора АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина, статинов (о чем сегодня шла речь) и omega-3 полиненасыщенных жирных кислот – это лечение не столько симптома, сколько причины самого заболевания, к чему мы и должны стремиться.
Академик Ивашкин В.Т.: – А сейчас я с удовольствием попрошу включиться в нашу работу профессора Владимира Леонидовича Дощицина. «Новые подходы к медикаментозной терапии аритмии». Пожалуйста, Владимир Леонидович.
Что вызывает наибольшее затруднение в практической работе? Все дело в том, что аритмии сами по себе могут заметно ухудшать качество жизни, отягощать прогнозы. Но возможно вполне доброкачественное, безобидное течение аритмии и существование больного с этой аритмией в течение неопределенно долгого времени. С другой стороны – методы лечения аритмии. Я уже не говорю об оперативных методах, но и медикаментозное лечение может оказывать серьезное побочное действие и само по себе негативно влиять на прогноз. Это доказано. Или, если это лечение удачно, то аритмия устраняется и качество жизни улучшается. Так вот, каждый раз практическому врачу приходится решать, что хуже: аритмия или лечение. Иными словами, нужно или не нужно активно лечить аритмию?
В связи с этим я напомню основные группы показаний к вмешательству. Первое – это когда аритмия отягощает прогноз и несет в себе какую-то угрозу жизни. Основные из них – это угрозы внезапной аритмической смерти. Вторая группа показаний – если очевидно по клиническим и инструментальным данным негативное влияние аритмии на эффективность кровообращения, гемодинамику. И, наконец, третья группа – когда объективных показаний может не быть, но субъективно аритмия плохо переносится. Здесь тоже имеются показания, хотя в этом случае цель лечения будет другая: улучшить субъективную переносимость, при этом не обязательно полностью устранять аритмию, так как она негативно не влияет на прогноз.
Я напомню хорошо известную классификацию, которая на сегодняшний день получила наибольшее распространение, – классификацию антиаритмических лекарств. Напомню четыре основные группы. Первый класс – блокаторы натриевых каналов, там подклассы 1А, 1В, 1С, здесь показаны их основные представители. Второй класс – бета-адреноблокаторы. Третий – блокаторы калиевых каналов или препараты, замедляющие реполяризацию. И четвертый класс – блокаторы кальциевых каналов. В первом классе наибольшее значение имеет, несомненно, класс 1С, потому что он представлен используемыми на сегодняшний день препаратами – этацизин, пропафенон, аллапинин. К классам 1А и 1В относятся более старые препараты, которые постепенно уходят из широкой практики: хинидин, прокаинамид, лидокаин и так далее. Бета-блокаторы – хорошо известный класс, это не только антиаритмики, но и антиангинальные и гипотензивные препараты.
Мощный класс – третий – блокаторы калиевых каналов. Основные представители – это амиодарон и соталол, мы их рассматриваем как препараты резерва, которые назначаются, но, в основном, при неэффективности других препаратов в более сложных ситуациях. И, наконец, – антагонисты кальция, среди которых основную роль играет верапамил.
Эту классификацию критиковали многократно, и основной предмет критики заключается в том, что сюда не входят многие препараты, имеющие антиаритмическое действие. Например, дигиталис и вообще сердечные гликозиды – АТФ и другие препараты, которые как бы стоят между этими классами или имеют совершенно другие свойства. И в связи с этим, я напомню, была предложена другая классификация, так называемый «Сицилианский гамбит», который представляет собой просто описание свойств разных антиаритмических препаратов. Вот как в клеточках шахматной доски отмечены свойства, способность влиять на ионные каналы, натриевые – быстрые, средние, медленные, на кальциевые, на калиевые, на различные рецепторы – адренергические альфа-, адренергические бета-рецепторы, холинергические рецепторы и другие.
И, глядя на эту табличку, можно видеть, что многие антиаритмики обладают одновременно свойствами представителей нескольких классов, и их даже трудно классифицировать. И есть препараты (они представлены в конце) – атропин, аденозин, дигоксин, омакор – те, которые в эту классификацию не входят, а обладают другими механизмами действия. То есть это более широкое перечисление антиаритмиков, но его недостатком является то, что это – не классификация, она никак не группирует препараты и не позволяет выбирать тот или иной класс, тех или иных представителей.
Поэтому при систематизированном описании и в научных работах по аритмологии фигурирует все-таки классификация Вогана Вильямса (Vaughan Williams), и ею широко пользуются. Здесь имеется целый ряд спорных моментов. В частности, больше всего важных спорных моментов касаются 1С-класса и вообще, прежде всего, первого класса. И один из важнейших актуальнейших вопросов: можно или нельзя давать эти препараты больным ишемической болезнью сердца, острыми и хроническими ее формами, и больным с другой выраженной органической патологией сердца? Этот вопрос и на сегодняшний день не имеет однозначного ответа. После публикации, уже довольно давно, много лет назад, в исследованиях КАСТ-1 и КАСТ-2 было показано, что антиаритмики 1С-класса могут негативно влиять на прогноз больных ИБС. Но это касается, главным образом, больных острым инфарктом миокарда. Что касается хронических форм ИБС, то так однозначно судить нельзя, потому что таких работ было довольно мало, и касались они ограниченного числа препаратов без достаточного учета других противопоказаний.
На сегодняшний день бытует такая тактика, что антиаритмики первого, в частности, С-класса не следует принимать больным с выраженными признаками сердечной недостаточности (низкая фракция выброса); при острых формах ИБС (острый инфаркт, прогрессирующая стенокардия); при очень выраженной гипертрофии левого желудочка с толщиной более 14 миллиметров (по данным эхокардиографии). Есть и другие ограничения: блокада ножек, выраженная брадикардия и другие. А если ничего этого нет, то наличие умеренно выраженной патологии сердца не является прямым противопоказанием для применения препаратов 1С-класса.
Почему я обращаю на это внимание – потому что здесь лежат очень важные практические вопросы. Можно или нельзя купировать пароксизм мерцания предсердий у больного стенокардией, например, пропафеноном, этацизином, которые являются активными препаратами для этой цели. Так вот, эта табличка дает на это ответ: да, можно, если нет прямых противопоказаний в виде выраженных изменений миокарда, сердечной недостаточности, острого коронарного синдрома и так далее. Это практически очень важно.
Вот основные ограничения для применения антиаритмиков первого класса: острый коронарный синдром, сердечная недостаточность, внутрижелудочковая блокада, атриовентрикулярная блокада и резко выраженная брадикардия, скажем, синдром слабости синусового узла.
Бета-адреноблокаторы – важнейший класс препаратов. Мы их даем очень широко, лечим ишемическую болезнь сердца, артериальную гипертонию. Из аритмий, в основном, этот класс препаратов лечит, главным образом, наджелудочковые формы, то есть суправентрикулярную тахикардию, суправентрикулярную экстрасистолию, мерцание и трепетание предсердий, в основном, для урежения ритма при этих формах аритмий. Что касается желудочковых аритмий, то эффективность этого класса препаратов ниже. Но учитывая их благоприятное действие на основные болезни, то есть ишемическую болезнь, артериальную гипертонию, предпочтительно с них начинать, и может быть такая ситуация, что они окажутся эффективными и при желудочковых аритмиях тоже, и тогда больше ничего не нужно будет. Но если они окажутся неэффективными, а это примерно половина случаев, то тогда приходится решать вопрос: заменять бета-блокаторы либо на третий класс препаратов, либо добавлять к бета-блокаторам первый класс.
Третий класс препаратов, повторяю: класс резерва. Амиодарон – сильнейший, мощнейший препарат, хорошо переносится при недлительном назначении. Но при длительном назначении почти у 30% (примерно) возникают различные нежелательные эффекты, которые заставляют его ограничивать или вообще отменять. Самые частые из них – нарушение функции щитовидной железы. Второе по частоте – сердечное осложнение: брадикардии, блокады, удлинение QT с возможным аритмогенным эффектом. Возможно поражение печени, поражение легких, ну, и самое частое ограничение – это кожные реакции, которые, хотя и ничем не угрожают, но могут вызывать беспокойство больных, нарушение качества жизни.
Другой препарат этого класса – соталол – обладает нежелательными свойствами третьего класса препаратов, то есть удлиняет интервал QT, вызывает брадикардию, и поэтому противопоказан при брадикардии блокады. И как бета-блокатор он снижает артериальное давление и обладает другими побочными действиями, характерными для неселективных бета-блокаторов. А это довольно много побочных эффектов. Я напомню: это и бронхоспазмы, и негативное влияние на углеводный обмен, и возможное нарушение эректильной функции и так далее. То есть препарат хороший, эффективный, но тоже имеет значимые негативные эффекты.
Недавно был предложен другой препарат этого класса, дронедарон, который на сегодняшний день широко не используется, опять же, из-за довольно значимых выявленных побочных эффектов. В частности, он противопоказан при сердечной недостаточности: доказано, что он увеличивает летальность. У больных с перманентной фибрилляцией предсердий он не пошел, и у больных с патологией печени тоже. Сейчас пока место этого препарата не определено.
И, наконец, четвертый класс – это, в основном, верапамил. Я говорю о негативных эффектах, о возможных побочных действиях, ограничениях – это синдром предвозбуждения желудочков, выраженная сердечная недостаточность, снижение давления (это же гипотензивный препарат) и блокада и брадикардия, как и для всех других антиаритмиков.
Резюмирую все сказанное. Все антиаритмики этих основных классов имеют значимые побочные эффекты, которые существенно ограничивают возможность их применения. И приходится решать, что хуже: лечение аритмии или сама аритмия? Среди каких-то новых направлений, которые можно сегодня назвать, это появление новых препаратов с доказанными антиаритмическими свойствами, но с менее выраженными побочными эффектами. Это так называемые omega-3 полиненасыщенные жирные кислоты – эйкозапентаеновая, докозагексаеновая – в виде лекарственного препарата омакор. На сегодняшний день доказано, что этот препарат обладает антиаритмическим действием благодаря сумме механизмов. Основной из них – это влияние на ионные каналы, кальциевые и натриевые. Модуляция прохождения ионов через эти каналы является одним из основных механизмов антиаритмического эффекта. Помимо этого, этот препарат обладает противовоспалительным эффектом, антисклеротическим эффектом в виде стабилизации бляшек и не оказывает сколько-нибудь значимых побочных эффектов, свойственных другим антиаритмикам. На сегодняшний день в ряде рандомизированных исследований показана способность этого препарата усиливать антиаритмический эффект основных антиаритмиков. В частности, с амиодароном, кордароном, когда его попытались сочетать у больных с частыми пароксизмами мерцания предсердий, было показано, что добавление омакора в терапии кордароном существенно повышает эффективность терапии. Такие работы были сделаны в многоцентровых исследованиях во Франции, и в России тоже такие работы есть, в том числе, комбинация омакора с пропафеноном.
Появились сейчас работы, которые показали возможность благоприятного действия этого препарата и на желудочковую аритмию, тоже, в частности, желудочковая экстрасистола, пробежки желудочковой тахикардии, у больных ишемической болезнью сердца. Это работа кардиологов из Санкт-Петербурга. У нас такие данные тоже есть: повышение эффективности лечения желудочковых аритмий при добавлении к антиаритмикам, в частности, к амиодарону и соталексу этого самого омакора. Это позволило нам предложить вот такой алгоритм ведения больных с желудочковыми аритмиями, в частности, с желудочковой экстрасистолией у больных ишемической болезнью сердца и у больных хронической сердечной недостаточностью другой этиологии.
Вот, ИБС – я уже говорил, что обычно у таких больных мы начинаем терапию с бета-блокаторов, потому что есть антиангинальный эффект и, возможно, антиаритмический. Если не помогает, тогда возможно добавление омакора, и это может быть достаточным для того, чтобы этот эффект проявился. Если не помогает, то возможно добавление и амиодарона, или замена бета-блокатора на соталол плюс омакор, и это будет очередное усиление терапии.
Если есть сердечная недостаточность. Тут, во-первых, сразу большие дозы бета-блокаторов не пойдут, тут приходится соблюдать осторожность и приходится комбинировать маленькие дозы бета-блокаторов с ингибиторами АПФ и, возможно, с омакором. Если это не помогает, то – осторожное увеличение дозы бета-блокаторов и, возможно, добавление амиодарона. Это, конечно, не общая рекомендация, это возможный алгоритм действия для лечения желудочковых аритмий у таких больных.
Надо сказать, что сейчас имеется достаточно большая доказательная база этих крупных рандомизированных исследований, согласно которым добавление омакора к стандартной терапии больных ишемической болезнью сердца улучшает прогноз. Вот это – хорошо известное исследование GISSI-Prevention, где брались больные инфарктом миокарда, получавшие стандартную терапию; и опытная группа – к этой терапии добавлялся омакор. Было показано доказательное снижение общей смертности и значительное снижение риска аритмической смерти.
Второе исследование – GISSI-HF – это больные с сердечной недостаточностью, довольно неблагоприятная прогностически группа больных. Опять – группа больных, получающих стандартную терапию: диуретики, ингибиторы АПФ и так далее. И эта терапия – плюс омакор. Опять было получено снижение общей смертности, снижение аритмической смерти и госпитализации по поводу желудочковых аритмий.
Все эти данные позволили включить омакор в рекомендации по профилактике внезапной смерти – это рекомендация Американской ассоциации сердца и Европейского кардиологического общества; рекомендация по ведению больных нестабильной стенокардией Европейского общества кардиологов; рекомендации по реваскуляризации миокарда, опять же, европейские; по вторичной профилактике коронарных заболеваний атеросклероза – «American Heart Association»; лечение острого коронарного синдрома без подъема ST, опять же, «American Heart Association»; и по вторичной профилактике инфаркта миокарда. Ну, и одна из последних – это рекомендация по лечению больных с застойной сердечной недостаточностью, принятая в Австралии и Новой Зеландии.
Сказанное позволяет констатировать, что этот препарат эффективен как добавочное средство при профилактике пароксизмов фибрилляции предсердий; как улучшение прогноза у больных ишемической болезнью сердца. Показано, что этот препарат обладает побочными действиями, сопоставимыми с плацебо, то есть ни об одном из существующих препаратов с антиаритмическим действием такого сказать нельзя. Это, пожалуй, единственное, уникальное сочетание.
Хочу напомнить в заключение, что, когда мы лечим больных с аритмией, мы ставим перед собой цели: улучшить самочувствие больного, уменьшить симптомы аритмии, уменьшить (если есть) гемодинамические нарушения. Но одна из главных задач – это позитивно повлиять на прогноз и ни в коем случае его не ухудшить. Так вот именно этим задачам и соответствует комбинированная терапия основных антиаритмических препаратов с новым направлением, омакором.
Почему терапия аритмий считается одним из самых сложных разделов кардиологии? Как классифицируются аритмии? Какие группы лекарственных препаратов используются при лечении аритмий? Нарушения ритма сердца (аритмии) представляют собой один из самы
Почему терапия аритмий считается одним из самых сложных разделов кардиологии?
Как классифицируются аритмии?
Какие группы лекарственных препаратов используются при лечении аритмий?
Нарушения ритма сердца (аритмии) представляют собой один из самых сложных разделов клинической кардиологии. Отчасти это объясняется тем, что для диагностики и лечения аритмий необходимо очень хорошее знание электрокардиографии, отчасти — огромным разнообразием аритмий и большим выбором способов лечения. Кроме того, при внезапных аритмиях нередко требуется проведение неотложных лечебных мероприятий.
Одним из основных факторов, повышающих риск возникновения аритмий, является возраст. Так, например, мерцательную аритмию выявляют у 0,4% людей, при этом большую часть пациентов составляют люди старше 60 лет [1, 2, 4]. Увеличение частоты развития нарушений ритма сердца с возрастом объясняется изменениями, возникающими в миокарде и проводящей системе сердца в процессе старения. Происходит замещение миоцитов фиброзной тканью, развиваются так называемые «склеродегенеративные» изменения. Кроме этого, с возрастом повышается частота сердечно-сосудистых и экстракардиальных заболеваний, что также увеличивает вероятность возникновения аритмий [17, 18].
Основные клинические формы нарушений ритма сердца
- Экстрасистолия.
- Тахиаритмии (тахикардии).
- Наджелудочковые.
- Желудочковые.
По характеру клинического течения нарушения ритма сердца могут быть острыми и хроническими, преходящими и постоянными. Для характеристики клинического течения тахиаритмий используют такие определения, как «пароксизмальные», «рецидивирующие», «непрерывно рецидивирующие» [2].
Лечение нарушений ритма сердца
Показаниями для лечения нарушений ритма являются выраженные нарушения гемодинамики или субъективная непереносимость аритмии. Безопасные, бессимптомные или малосимптомные легко переносящиеся аритмии не требуют назначения специального лечения. В этих случаях основным лечебным мероприятием является рациональная психотерапия. Во всех случаях прежде всего проводится лечение основного заболевания.
Антиаритмические препараты
Основным способом терапии аритмий является применение антиаритмических препаратов. Хотя антиаритмические препаты не могут «вылечить» от аритмии, они помогают уменьшить или подавить аритмическую активность и предотвратить рецидивирование аритмий.
Любое воздействие антиаритмическими препаратами может вызывать как антиаритмический, так и аритмогенный эффект (то есть, наоборот, способствовать возникновению или развитию аритмии). Вероятность проявления антиаритмического эффекта для большинства препаратов составляет в среднем 40–60% (и очень редко для некоторых препаратов при отдельных вариантах аритмии достигает 90%). Вероятность развития аритмогенного эффекта составляет в среднем примерно 10%, при этом могут возникать опасные для жизни аритмии. В ходе нескольких крупных клинических исследований было выявлено заметное повышение общей летальности и частоты случаев внезапной смерти (в 2 — 3 раза и более) среди больных с органическим поражением сердца (постинфарктный кардиосклероз, гипертрофия или дилатация сердца) на фоне приема антиаритмических препаратов класса I, несмотря на то что эти средства эффективно устраняли аритмии [7, 8, 9].
Согласно наиболее распространенной на сегодняшний день классификации антиаритмических препаратов Вогана Вильямса, все антиаритмические препараты подразделяются на 4 класса:
I класс — блокаторы натриевых каналов.
II класс — блокаторы бета-адренергических рецепторов.
III класс — препараты, увеличивающие продолжительность потенциала действия и рефрактерность миокарда.
IV класс — блокаторы кальциевых каналов.Применение комбинаций антиаритмических препаратов в ряде случаев позволяет достичь существенного повышения эффективности антиаритмической терапии. Одновременно отмечается уменьшение частоты и выраженности побочных явлений вследствие того, что препараты при комбинированной терапии назначают в меньших дозах [3, 17].
Следует отметить, что показаний для назначения так называемых метаболических препаратов пациентам с нарушениями ритма не существует. Эффективность курсового лечения такими препаратами, как кокарбоксилаза, АТФ, инозие-Ф, рибоксин, неотон и т. п., и плацебо одинаковы. Исключение составляет милдронат, препарат цитопротективного действия, имеются данные об антиаритмическом эффекте милдроната при желудочковой экстрасистолии [3].
Особенности лечения основных клинических форм нарушений ритма
Экстрасистолия
Клиническое значение экстрасистолии практически целиком определяется характером основного заболевания, степенью органического поражения сердца и функциональным состоянием миокарда. У лиц без признаков поражения миокарда с нормальной сократительной функцией левого желудочка (фракция выброса больше 50%) наличие экстрасистолии не влияет на прогноз и не представляет опасности для жизни. У больных с органическим поражением миокарда, например с постинфарктным кардиосклерозом, экстрасистолия может рассматриваться в качестве дополнительного прогностически неблагоприятного признака. Однако независимое прогностическое значение экстрасистолии не определено. Экстрасистолию (в том числе экстрасистолию «высоких градаций») даже называют «косметической» аритмией, подчеркивая таким образом ее безопасность.
Как было уже отмечено, лечение экстрасистолии с помощью антиаритмических препаратов класса I C значительно увеличивает риск смерти. Поэтому при наличии показаний лечение начинают с назначения β-блокаторов [8, 17, 18]. В дальнейшем оценивают эффективность терапии амиодароном и соталолом. Возможно также применение седативных препаратов. Антиаритмические препараты класса I C используют только при очень частой экстрасистолии, в случае отсутствия эффекта от терапии β-блокаторами, а также амидороном и соталолом (табл. 3)
Тахиаритмии
В зависимости от локализации источника аритмии различают наджелудочковые и желудочковые тахиаритмии. По характеру клинического течения выделяют 2 крайних варианта тахиаритмий (постоянные и пароксизмальные. Промежуточное положение занимают преходящие или рецидивирующие тахиаритмии. Чаще всего наблюдается мерцательная аритмия. Частота выявления мерцательной аритмии резко увеличивается с возрастом больных [1, 17, 18].
Мерцательная аритмия
Пароксизмальная мерцательная аритмия. В течение первых суток у 50% больных с пароксизмальной мерцательной аритмией отмечается спонтанное восстановление синусового ритма. Однако произойдет ли восстановление синусового ритма в первые часы, остается неизвестным. Поэтому при раннем обращении больного, как правило, предпринимаются попытки восстановления синусового ритма с помощью антиаритмических препаратов. В последние годы алгоритм лечения мерцательной аритмии несколько усложнился. Если от начала приступа прошло более 2 суток, восстановление нормального ритма может быть опасным — повышен риск тромбоэмболии (чаще всего в сосуды мозга с развитием инсульта). При неревматической мерцательной аритмии риск тромбоэмболий составляет от 1 до 5% (в среднем около 2%). Поэтому, если мерцательная аритмия продолжается более 2 суток, надо прекратить попытки восстановления ритма и назначить больному непрямые антикоагулянты (варфарин или фенилин) на 3 недели в дозах, поддерживающих показатель международного нормализованного отношения (МНО) в пределах от 2 до 3 (протромбиновый индекс около 60%). Через 3 недели можно предпринять попытку восстановления синусового ритма с помощью медикаментозной или электрической кардиоверсии. После кардиоверсии больной должен продолжить прием антикоагулянтов еще в течение месяца.
Таким образом, попытки восстановления синусового ритма предпринимают в течение первых 2 суток после развития мерцательной аритмии или через 3 недели после начала приема антикоагулянтов. При тахисистолической форме сначала следует уменьшить ЧСС (перевести в нормосистолическую форму) с помощью препаратов, блокирующих проведение в атриовентрикулярном узле: верапамила, β-блокаторов или дигоксина.
Для восстановления синусового ритма наиболее эффективны следующие препараты:
- амиодарон - 300-450 мг в/в или однократный прием внутрь в дозе 30 мг/кг;
- пропафенон - 70 мг в/в или 600 мг внутрь;
- новокаинамид - 1 г в/в или 2 г внутрь;
- хинидин - 0,4 г внутрь, далее по 0,2 г через 1 ч до купирования (макс. доза - 1,4 г).
Сегодня с целью восстановления синусового ритма при мерцательной аритмии все чаще назначают однократную дозу амиодарона или пропафенона перорально. Эти препараты отличаются высокой эффективностью, хорошей переносимостью и удобством приема. Среднее время восстановления синусового ритма после приема амиодарона (30 мг/кг) составляет 6 ч, после пропафенона (600 мг) — 2 ч [6, 8, 9].
При трепетании предсердий кроме медикаментозного лечения можно использовать чреспищеводную стимуляцию левого предсердия с частотой, превышающей частоту трепетания, — обычно около 350 импульсов в минуту, продолжительностью 15–30 с. Кроме того, при трепетании предсердий очень эффективным может быть проведение электрической кардиоверсии разрядом мощностью 25–75 Дж после в/в введения реланиума.
Постоянная форма мерцательной аритмии. Мерцание предсердий является наиболее часто встречающейся формой устойчивой аритмии. У 60% больных с постоянной формой мерцательной аритмии основным заболеванием являются артериальная гипертония или ИБС. В ходе специальных исследований было выявлено, что ИБС становится причиной развития мерцательной аритмии примерно у 5% больных. В России существует гипердиагностика ИБС у больных с мерцательной аритмией, особенно среди людей пожилого возраста. Для постановки диагноза ИБС всегда необходимо продемонстрировать наличие клинических проявлений ишемии миокарда: стенокардии, безболевой ишемии миокарда, постинфарктного кардиосклероза.
Мерцательная аритмия обычно сопровождается неприятными ощущениями в грудной клетке, могут отмечаться нарушения гемодинамики и, главное, повышается риск возникновения тромбоэмболий, прежде всего в сосуды мозга. Для снижения степени риска назначают антикоагулянты непрямого действия (варфарин, фенилин). Менее эффективно применение аспирина [1, 17, 18].
Основным показанием для восстановления синусового ритма при постоянной форме мерцательной аритмии является «желание больного и согласие врача».
Для восстановления синусового ритма используют антиаритмические препараты или электроимпульсную терапию.
Антикоагулянты назначают, если мерцательная аритмия наблюдается более 2 суток. Особенно высок риск развития тромбоэмболий при митральном пороке сердца, гипертрофической кардиомиопатии, недостаточности кровообращения и тромбоэмболиях в анамнезе. Антикоагулянты назначают в течение 3 недель до кардиоверсии и в течение 3 — 4 недель после восстановления синусового ритма. Без назначения антиаритмических препаратов после кардиоверсии синусовый ритм сохраняется в течение 1 года у 15 — 50% больных. Применение антиаритмических препаратов повышает вероятность сохранения синусового ритма. Наиболее эффективно назначение амиодарона (кордарона) — даже при рефрактерности к другим антиаритмическим препаратам синусовый ритм сохраняется у 30 — 85% больных [2, 12]. Кордарон нередко эффективен и при выраженном увеличении левого предсердия.
Кроме амиодарона для предупреждения повторного возникновения мерцательной аритмии с успехом используются соталол, пропафенон, этацизин и аллапинин, несколько менее эффективны хинидин и дизопирамид. При сохранении постоянной формы мерцательной аритмии больным с тахисистолией для снижения ЧСС назначают дигоксин, верапамил или β-блокаторы. При редко встречающемся брадисистолическом варианте мерцательной аритмии эффективным может быть назначение эуфиллина (теопек, теотард).
Проведенные исследования показали, что две основные стратегии ведения больных с мерцательной аритмией — попытки сохранения синусового ритма или нормализация ЧСС на фоне мерцательной аритмии в сочетании с приемом непрямых антикоагулянтов — обеспечивают примерно одинаковое качество и продолжительность жизни больных [17].
Пароксизмальные наджелудочковые тахикардии
Пароксизмальные наджелудочковые тахикардии, встречающиеся гораздо реже, чем мерцательная аритмия, не связаны с наличием органического поражения сердца. Частота их выявления с возрастом не увеличивается.
Купирование пароксизмальных наджелудочковых тахикардий начинают с применения вагусных приемов. Наиболее часто используют пробу Вальсальвы (натуживание на вдохе около 10 с) и массаж сонной артерии. Очень эффективным вагусным приемом является «рефлекс ныряния» (погружение лица в холодную воду) — восстановление синусового ритма отмечается у 90% больных. При отсутствии эффекта от вагусных воздействий назначают антиаритмические препараты. Наиболее эффективны в этом случае верапамил, АТФ или аденозин.
У больных с легко переносящимися и сравнительно редко возникающими приступами тахикардии практикуется самостоятельное пероральное купирование приступов. Если в/в введение верапамила оказывается эффективным, можно назначить его внутрь в дозе 160–240 мг однократно, в момент возникновения приступов. Если более эффективным признается в/в введение новокаинамида — показан прием 2 г новокаинамида. Можно иcпользовать 0,5 г хинидина, 600 мг пропафенона или 30 мг/кг амиодарона внутрь.
Желудочковые тахикардии
Желудочковые тахикардии в большинстве случаев возникают у больных с органическим поражением сердца, чаще всего при постинфарктном кардиосклерозе [13, 14].
Лечение желудочковой тахикардии. Для купирования желудочковой тахикардии можно использовать амиодарон, лидокаин, соталол или новокаинамид.
При тяжелых, рефрактерных к медикаментозной и электроимпульсной терапии, угрожающих жизни желудочковых тахиаритмиях применяют прием больших доз амиодарона: внутрь до 4 — 6 г в сутки перорально в течение 3 дней (то есть по 20 — 30 табл.), далее по 2,4 г в сутки в течение 2 дней (по 12 табл.) с последующим снижением дозы [6, 10, 15, 16].
Предупреждение рецидивирования тахиаритмий
При частых приступах тахиаритмий (например, 1 — 2 раза в неделю) последовательно назначают антиаритмические препараты и их комбинации до прекращения приступов. Наиболее эффективным является назначение амиодарона в качестве монотерапии или в комбинации с другими антиаритмическими препаратами, прежде всего с β-блокаторами.
При редко возникающих, но тяжелых приступах тахиаритмий подбор эффективной антиаритмической терапии удобно проводить с помощью чреспищеводной электростимуляции сердца — при наджелудочковых тахиаритмиях — и программированной эндокардиальной стимуляции желудочков (внутрисердечное электрофизиологическое исследование) — при желудочковых тахиаритмиях. С помощью электростимуляции в большинстве случаев удается индуцировать приступ тахикардии, идентичный тем, которые спонтанно возникают у данного больного. Невозможность индукции приступа при повторной электрокардиостимуляции на фоне приема препаратов обычно совпадает с их эффективностью при длительном приеме [17, 18]. Следует отметить, что некоторые проспективные исследования продемонстрировали преимущество «слепого» назначения амиодарона и соталола при желудочковых тахиаритмиях перед тестированием антиаритмических препаратов класса I с помощью программированной электростимуляции желудочков или мониторирования ЭКГ.
При тяжелом течении пароксизмальных тахиаритмий и рефрактерности к медикаментозной терапии применяют хирургические способы лечения аритмий, имплантацию кардиостимулятора и кардиовертера-дефибриллятора.
Подбор антиаритмической терапии у больных с рецидивирующимим аритмиями
С учетом безопасности антиаритмических препаратов оценку эффективности целесообразно начинать с β-блокаторов или амиодарона. При неэффективности монотерапии оценивают действенность назначения амиодарона в комбинации с β-блокаторами [17]. Если нет брадикардии или удлинения интервала РR, с амиодароном можно сочетать любой β-блокатор. У больных с брадикардией к амиодарону добавляют пиндолол (вискен). Показано, что совместный прием амиодарона и β-блокаторов способствует значительно большему снижению смертности пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, чем прием каждого из препаратов в отдельности. Некоторые специалисты даже рекомендуют имплантацию двухкамерного стимулятора (в режиме DDDR) для безопасной терапии амиодароном в сочетании с β-блокаторами. Антиаритмические препараты класса I применяют только при отсутствии эффекта от β-блокаторов и/или амиодарона. Препараты класса I C, как правило, назначают на фоне приема бета-блокатора или амиодарона. В настоящее время изучается эффективность и безопасность применения соталола (β-блокатора, обладающего свойствами препаратов класса III).
П. Х. Джанашия, доктор медицинских наук, профессор
Н. М. Шевченко, доктор медицинских наук, профессор
С. М. Сорокoлетов, доктор медицинских наук, профессор
РГМУ, Медицинский центр Банка России, МоскваЧитайте также: