Механизмом действия антиаритмиков класса ib является
Препараты класса IB умеренно эффективны для лечения желудочковых аритмий. Их существенное преимущество перед остальными препаратами I класса состоит в том, что они имеют низкий проаритмический потенциал.
Препараты класса IB оказывают относительно малое воздействие на быстрые натриевые каналы при нормальных частотах сердечного ритма и при терапевтических сывороточных концентрациях, а значит, и на скорость проведения. Их основной электрофизиологический эффект состоит в уменьшении продолжительности потенциала действия, а значит, и в укорочении рефрактерных периодов. Возможно, по причине того, что длительность потенциала действия в предсердной ткани короче, чем в желудочковой, препараты класса IB влияют на предсердия незначительно (поэтому полезны только для лечения желудочковых аритмий).
Хотя лидокаин хорошо всасывается в кишечнике, он в значительной степени подвергается метаболизму при первом прохождении через печень, поэтому препарат обычно назначают внутривенно. Очень небольшое его количество экскретируется почками даже после внутривенного применения. Лидокаин на 70 % связывается с белками плазмы. Кроме того, белки, связывающиеся с лидокаином, являются острофазовыми реактантами, то есть в стрессовых ситуациях, например при остром инфаркте миокарда, количество белков плазмы, связывающих лидокаин, возрастает, что может вызвать удлинение периода полувыведения с 1—2 до 4 ч, а это, в свою очередь, может привести к увеличению уровня лидокаина даже при постоянной скорости инфузии.
Лидокаин обычно быстро вводят внутривенно в нагрузочной дозе 1,5 мг/кг с последующей постоянной 1—4 мг/мин инфузией. При болюсном введении препарат быстро распределяется в органы-мишени (фаза 1 распределения), а в течение 20 мин распределяется по всему организму (фаза 2 распределения); начальная немедленная эффективность препарата снижается в течение фазы 2. Поэтому обычно используются 2 или 3 дополнительных болюса с 10-минутными интервалами после первого; доза дополнительных болюсов составляет, как правило, половину первоначального.
Потенциал действия и рефрактерный период укорачиваются под действием лидокаина в желудочковой ткани, но не в предсердной. Выявлено также свойство препарата подавлять ранние и поздние следовые деполяризации.
Действие лидокаина на гемодинамику весьма незначительное или отсутствует вовсе.
Ранее было показано, что лидокаин снижает частоту фибрилляции желудочков при остром инфаркте миокарда, но не уменьшает смертность.
Побочные реакции и взаимодействие с другими препаратами
В основном неблагоприятное воздействие препарата отражается на центральной нервной системе и представлено нечеткостью речи, головокружением, онемением и парестезией вокруг рта, обмороками и остановкой дыхания, что обычно связано с токсическим уровнем препарата в плазме.
На уровень лидокаина в плазме могут влиять пропранолол, метопролол и циметидин (но не ранитидин). Фенобарбитал снижает концентрацию лидокаина в плазме.
Лидокаин редко оказывает проаритмическое действие.
В нормальных условиях у здорового человека сердце сокращается ритмично. Ритм обеспечивают периодически возникающие в самой сердечной мышце процессы возбуждения, вызывающие сокращения предсердий и желудочков в определенной последовательности и составляющие вышеописанный цикл работы сердца.
Нарушение сердечного ритма носит название аритмии. Существует много видов аритмий. Могут изменяться частота, последовательность или сила сокращений.
Слишком редкие сокращения сердца (менее 60 в минуту) называют брадикардией , а частые (более 100 в минуту) – тахикардией .В зависимости от локализации очага возбуждения, приводящего к аритмии, различают наджелудочковые (предсердные) и желудочковые аритмии.
Точно установить причину заболевания удается не всегда, потому что таких причин может быть много. Аритмия может развиться после инфаркта миокарда, когда повреждение сердечной мышцы затрудняет нормальное проведение импульсов. Более чем у 80% пациентов с острым инфарктом миокарда возникают аритмии. К аритмии может привести нарушение обмена минеральных веществ – калия, магния, кальция, натрия, которые играют важную роль в процессах возникновения и распространения электрических импульсов в сердце. Причиной аритмии могут также стать некоторые лекарственные средства, например, сердечные гликозиды . Свою “лепту” в развитие аритмии могут внести нарушения нервной регуляции деятельности сердца. Если аритмия угрожает здоровью (а в некоторых случаях она может угрожать и жизни) пациента, назначают лекарства, помогающие уменьшить ее проявления.
Большинство существующих антиаритмических средств можно по преобладающему механизму действия разделить на три основные группы:
1. Лекарства, уменьшающие поступление ионов натрия в клетки сердца.Как известно, возникновение и распространение электрического импульса в клетках вообще и в клетках сердца в частности связано с активностью ионных каналов, среди которых особая роль принадлежит натриевому каналу. Вещества, блокирующие эти каналы, стабилизируют клеточные мембраны (их еще так и называют мембраностабилизирующими) и препятствуют аномальному возникновению и распространению электрических импульсов. Неправильно работающая клетка становится электрически “молчащей”, в то время как активность нормальных клеток не изменяется. Однако при увеличении дозы эти вещества подавляют проведение импульса и в нормальных тканях, провоцируя аритмию. Более того, даже терапевтическая концентрация препарата может стать “аритмогенной” при частом сердцебиении, ацидозе или гиперкалиемии.
Родоначальник препаратов этой группы – хинидин, являющийся производным хинина – алкалоида коры хинного дерева. К ней относят также прокаинамид , дизопирамид , лидокаин , мексилетин , морицизин , пропафенон и другие. Все они имеют одинаковый механизм действия, сходный с действием местных анестетиков, блокирующих натриевые каналы внутри клетки.
Эта группа лекарств уже обсуждалась в главе 3.2 и немного в этой главе. Бета-адреноблокаторы, наряду с другими фармакологическими свойствами, способны понижать возбудимость сердца. Вы уже знаете, что непроизвольная деятельность сердечно-сосудистой системы регулируется вегетативной нервной системой, в частности ее симпатическим отделом, с участием химических посредников – медиаторов, передающих импульсы с одной нервной клетки на другую. Стресс, волнение, интенсивная физическая работа стимулируют выработку таких медиаторов, а они, в свою очередь, возбуждают рецепторы сердца, вызывая ответ на возрастающую потребность организма в кислороде. Блокируя бета-рецепторы в клетках сердца, бета-адреноблокаторы изменяют их ответ на ряд медиаторов, объединенных общим названием катехоламины (норадреналин тоже является катехоламином). В результате устраняется влияние этих медиаторов на сердце, снижаются возбудимость и частота сердечных сокращений, нормализуется ритм.
3. Лекарства, блокирующие кальциевые каналы.
Каналы в клеточных мембранах, по которым происходит движение ионов кальция в клетку и из нее, так же как и другие ионные каналы, участвуют в регулировании частоты и интенсивности электрических импульсов, возникающих в клетке. Блокаторы кальциевых каналов, о которых мы рассказывали чуть выше, препятствуют транспорту ионов кальция внутрь клетки и, тем самым, замедляют проведение электрических импульсов. Это приводит к торможению водителя ритма и, следовательно, к урежению сокращений. Наиболее отчетливыми антиаритмическими свойствами среди блокаторов кальциевых каналов обладают верапамил и дилтиазем .
Помимо вышеперечисленных имеются и другие лекарства, обладающие антиаритмическими свойствами, но проявляющие их благодаря иным механизмам действия. Например, амиодарон , который сочетает свойства блокатора натриевых, кальциевых каналов, бета-адренорецепторов, но в дополнение к этому блокирует еще и калиевые каналы. Снижение выведения ионов калия из клеток приводит к замедлению или прекращению генерации импульса. В результате удлиняется период пониженной возбудимости клеток миокарда, и ослабляются колебания мембранного потенциала, лежащие в основе распространения возбуждения. Возбудимость и проводимость сердечной мышцы угнетаются, сердечные сокращения урежаются, а ритм восстанавливается.
При аритмиях применяются и препараты калия. Они увеличивают концентрацию внеклеточного калия, что тормозит выход его из клеток и, таким образом, возникновение и проведение электрических импульсов.
[ Торговое название (состав или характеристика) фармакологическое действие лекарственные формы фирма ]Аллапинин (лаппаконитина гидробромид) антиаритмическое, местноанестезирующее, седативное табл. ВИЛАР ПЭЗ (Россия)
Амиокордин (амиодарон) антиаритмическое табл. KRKA (Словения)
Кардиодарон (амиодарон) антиаритмическое табл. произв.: Щелковский витаминный завод (Россия)
Кордарон (амиодарон) антиаритмическое, антиангинальное р-р д/ин.; табл.дел. Sanofi-Synthelabo (Франция)
Лидокаин (лидокаин) антиаритмическое, местноанестезирующее р-р д/ин. Egis (Венгрия)
Нибентан (нибентан) антиаритмическое р-р д/инф. Верофарм (Россия)
Опакордэн (амиодарон) антиаритмическое, антиангинальное табл.п.о. Polpharma (Польша)
*** (калия и магния аспарагинат) антиаритмическое, восполняющее дефицит магния и калия р-р д/ин.; табл.п.о. *** (Венгрия)
Пропанорм (пропафенон) антиаритмическое табл.п.о. PRO.MED.CS Praha a.s. (Чешская Республика)
Ритмиодарон (амиодарон) антиаритмическое, спазмолитическое табл. ICN Pharmaceuticals (США), произв.: Ай Си Эн Лексредства (Россия)
Седакорон (амиодарон) антиаритмическое, антиангинальное конц.д/инф.; табл. Ebewe (Австрия)
Электрический импульс, запускающий механизм сокращения, берет свое начало в пейсмекерных клетках СА-узла и через предсердия, АВ-узел и прилегающую часть системы волокон Гиса—Пуркинье распространяется на желудочки. Неправильный сердечный ритм может вызывать опасные нарушения насосной функции сердца.
а) Антиаритмические лекарства, селективно влияющие на синоатриальный (СА)- и атриовентрикулярный (АВ)-узлы. При некоторых формах аритмии используют препараты, которые способны селективно стимулировать или подавлять (соответственно зеленая и красная стрелки) функцию клеток СА- либо АВ-узла.
Синусовая брадикардия. Повысить патологически низкую частоту синоатриальных импульсов (< 60/мин) можно с помощью парасимпатолитиков. Четвертичное производное атропина ипратропия бромид предпочтительнее атропина, т. к. он не проникает в ЦНС (с. 108). Симпатомиметики также оказывают положительное хронотропное действие, но у них есть недостаток: они увеличивают возбудимость миокарда (и автоматизм) и тем самым вызывают появление эктопических импульсов (склонность к экстрасистолам). Для восстановления сердцебиения при остановке сердца можно использовать вну-трибронхиальную инстилляцию или инъекцию адреналина в сердце.
Синусовая тахикардия (в покое ЧСС > 100/мин). β-блокаторы устраняют возбуждающее действие симпатической системы и понижают ЧСС. Пейсмекерные клетки имеют особые Ма+/К*-каналы (HCN-каналы), которые можно селективно блокировать ива-брадином.Этот препарат показан при стенокардии с чрезмерно высокой ЧСС, когда pi-блокаторы противопоказаны.
Трепетание и фибрилляция предсердий. Чрезмерную частоту сокращений желудочков можно уменьшить с помощью верапамила и сердечных гликозидов. Эти препараты подавляют распространение импульсов через АВ-узел, так что до желудочков доходит меньшее их количество. Независимоот исходной причины фибрилляции предсердий тромб может образоваться в предсердиях, т. к. там застаивается кровь.
Оторвавшийся тромб, попав в систему мозгового кровообращения, может вызвать эмболию и привести к инсульту. Поэтому при фибрилляции предсердий обязательно проводят антикоагулянтную терапию. Сразу же назначают препараты гепарина, позже возможен переход на антагонисты витамина К, такие как фенпрокумон. Антикоагулянтную терапию продолжают до тех пор, пока не прекратятся эпизоды фибрилляции предсердий.
б) Неспецифические препараты, влияющие на образование и распространение импульса. При некоторых нарушениях ритма как для профилактики, так и для лечения используют местные анестетики, блокирующие Na + -каналы, ответственные за быструю деполяризацию нервной и мышечной тканей. Таким образом, ослабляется ПД и замедляется проведение импульса. При некоторых формах аритмии этот эффект может оказывать благоприятное влияние, однако сам по себе он может иметь аритмогенное действие. К сожалению, местные анестетики с антиаритмическим действием, блокирующие Na + -каналы, не обладают специфичностью в двух отношениях:
1) блокируются и другие ионные каналы кардис миоцитов, такие как К + - и Са 2+ -каналы (удлинение QT)
2) их действие не ограничивается мышечной тканью, они также воздействуют на нервную ткань и клетки головного мозга. К побочным эффектам со стороны сердца относятся появление аритмии и уменьшение ЧСС, замедление АВ-проведения и снижение систолической силы. Побочные эффекты со стороны ЦНС проявляются головокружением, дезориентацией, спутанностью сознания, двигательными нарушениями и т. д.
Некоторые препараты, попав в организм, быстро расщепляются; они не годятся для перорального применения, поэтому их следует вводить в/в (лидокаин).
в) Электрофизиологические механизмы действия антиаритмических препаратов, блокирующих Na + -каналы. ПД и ионныетоки. Электрический потенциал кардиомиоцитов можно записать с помощью внутриклеточного микроэлектрода. При электрическом возбуждении кардиомиоцитов наблюдаются характерные изменения потенциала покоя, т. е. ПД. Основная причинаего возникновения — кратковременные ионные токи. Во время быстрой деполяризации (фаза 0) происходит кратковременный вход Na + в кардиомиоцит через мембрану. Последующий кратковременный приток Са 2+ (а также Na + ) в клетку поддерживает деполяризацию (фаза 2, плато ПД).
Задержка обратного тока К + возвращает мембранный потенциал (фаза 3, реполяризация) в исходное состояние покоя (фаза 4). Скорость деполяризации определяет скорость распространения ПД через синцитий миокарда.
Эти трансмембранные ионные токи задействуют ионные каналы: Na + , Са 2+ и К + . На рисунке показано изменение функционального состояния Na + -канала в разные фазы ПД.
Антиаритмические препараты, блокирующие Na + -каналы, понижают способность этих каналов открываться при деполяризации мембраны (стабилизация мембраны). Возможные последствия:
1) снижение скорости деполяризации и уменьшение скорости распространения импульса;затрудняется аберрантное проведение импульса;
2) полное отсутствие деполяризации; подавляется патологическая генерация импульсов, например, в пограничной зоне инфаркта;
3) увеличивается время до появления новой волны деполяризации, т. е. увеличивается рефрактерный период; продление ПД способствует увеличению рефрактерного периода. Следовательно, предотвращается преждевременное возбуждение, несущее риск фибрилляции.
Механизм действия. Антиаритмические препараты, блокирующие Na + -каналы, сходны с местными анестетиками, представляющими собой амфифильные катионные молекулы (исключение: фенитоин). Возможные молекулярные механизмы их ингибирующего действия более подробно изложены на странице ниже. У них нет ярко выраженных структурных особенностей, что обусловливает низкую селективность по отношению к разным катионным каналам.
Помимо Na + -каналов эти средства, возможно, способны блокировать Са 2+ - и K + -каналы. Соответственно, катионные амфифильные антиаритмические средства влияют как на деполяризацию, так и на реполяризацию. В зависимости от конкретного препарата ПД может увеличиваться (класс IA), уменьшаться (класс IB) или не изменяться (класс IC). Наиболее известные антиаритмические препараты, относящиеся к этим категориям:класс IA — хинидин,аймалин,дизопирамид; IB — лидокаин, мексилетин.токаинид; IC — флекаинид, пропафенон.
г) Антиаритмические препараты, блокирующие К + -каналы. Амиодарон и β-блокатор соталол относятся к классу III, куда входят средства, которые значительно удлиняют ПД и оказывают менее выраженное действие на скорость деполяризации. Обратите внимание, что класс II представлен β-блокаторами, а класс IV — блокаторами Са 2+ -каналов верапамилом и дилтиаземом.
Терапевтическое использование. Из-за узкого терапевтического диапазона антиаритмические средства используют только при нарушениях ритма такой степени тяжести, когда ослабляется насосная функция сердца или есть риск возникновения других осложнений. Потенциально все антиаритмические средства могут послужить аритмогенным фактором. Некоторые препараты, такие как амиодарон, используют в особых случаях.
Это йодсодержащее вещество обладает необычными свойствами: его период полувыведения составляет 50-70 дней; в зависимости от своего электрического заряда оно связывается с неполярными и полярными липидами тканей (помутнение роговицы, фиброз легких); также оно нарушает функцию щитовидной железы.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Механизмы действия антиаритмических средств можно классифицировать в зависимости от их влияния на интактное сердце (клиническая классификация) или в соответствии с их действием на клеточном уровне, описанным в исследованиях in vitro (классификация в зависимости от характера влияния на потенциал действия).
Последняя из упомянутых классификаций используется чаще всего, хотя ее практическое значение весьма ограниченно.
Согласно этой классификации антиаритмические препараты подразделяются на 3 группы в зависимости от их основной точки (точек) действия в интактном сердце.
К первой группе относятся средства, основным действием которых является замедление проведения в АВ-узле. Таким образом, эти препараты могут оказаться полезными в лечении аритмий суправентрикулярного происхождения.
Во вторую группу объединены лекарственные средства, оказывающие действие в основном при желудочковых нарушениях ритма сердца. К третьей группе относятся препараты, которые действуют на предсердия, желудочки и (в случаях синдрома WPW или АВРТ) на дополнительные АВ-пути.
Таким образом, антиаритмические средства последней группы могут быть эффективными как при суправентрикулярных, так и при желудочковых аритмиях.
Классификация антиаритмических средств в зависимости
от основной точки (точек) действия в интактном сердце
| Точка действия | Примеры лекарственных средств |
| АВ-узел | Верапамил, дилтиазем, аденозин, дигоксин, БАБ |
| Желудочки | Лидокаин, мексилетин |
| Предсердия, желудочки, дополнительные пути АВ-проведения | Хинидин, дизопирамин, амиодарон, флекаинид, прокаинамид, соталол, пропафенон |
Классификация в зависимости от характера влияния на потенциал действия
Согласно этой классификации в зависимости от электрофизиологических эффектов на клеточном уровне препараты делятся на 4 основных класса.
I класс
Препараты I класса блокируют транспорт натрия через клеточную мембрану в начале активации клетки и, таким образом, снижают скорость нарастания потенциала действия (фаза 0). Они подразделяются на подклассы А, В и С в зависимости от их влияния на продолжительность потенциала действия (который на стандартной ЭКГ отражается длительностью интервала QT).
Препараты класса IA увеличивают продолжительность потенциала действия, класса IB - уменьшают этот показатель, а класса IС - оказывают лишь незначительный эффект. Антиаритмическое действие препаратов класса IB ограничивается лишь желудочками, а действие препаратов, относящихся к классам IA и IС, направлено и на предсердия, и на желудочки.
Препараты класса IA, особенно IС, замедляют внутрижелудочковое проведение, а препараты класса IA могут существенно увеличивать продолжительность интервала QT.
II класс
Препараты II класса препятствуют воздействию симпатической нервной системы на сердце. Они не влияют на потенциал действия большинства кардиомиоцитов, однако уменьшают наклон кривой спонтанной деполяризации (фаза 4) клеток с пейсмейкерной активностью и, таким образом, снижают частоту генерации импульсов.
III класс
Препараты III класса блокируют транспорт ионов калия через клеточную мембрану. Они увеличивают продолжительность потенциала действия и, следовательно, длительность рефрактерного периода и интервала QT, однако не замедляют фазу 0.
IV класс
Препараты IV класса препятствуют транспорту кальция через клеточную мембрану, который следует за входящим потоком натрия во время активации клеток. Наиболее чувствительны к действию этих препаратов клетки синусового и АВ-узлов. Необходимо заметить, что блокаторы кальциевых каналов, являющиеся производными дигидропиридина (нифедипин, амлодипин), не обладают антиаритмической активностью.
Ограничения классификации в зависимости от характера влияния на потенциал действия. Большинство препаратов относятся к I классу, а средства «внутри» этого класса существенно отличаются друг от друга по клиническим эффектам. Некоторые препараты обладают чертами, присущими средствам разных классов (например, амиодарон, основное действие которого характерно для препаратов III класса, также оказывает действие, присущее препаратам I, II и IV классов).
Более того, некоторые средства (например, аденозин и дигоксин) не могут быть отнесены ни к одному из вышеперечисленных классов.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Читайте также: